Cómo evoluciona la malaria para sobrevivir a nuestro fármaco más poderoso

Cómo evoluciona la malaria para sobrevivir a nuestro fármaco más poderoso

Tejido de mosquito, lleno de quistes que contienen parásitos de la malaria.

Tejido de mosquito, lleno de quistes que contienen parásitos de la malaria.

Los patógenos bacterianos no son los únicos que pueden evolucionar para evadir los medicamentos que les arrojamos. En el sudeste asiático, Plasmodium falciparumel parásito responsable de la malaria, ha comenzado a desarrollar resistencia a un fármaco llamado artemisinina.

La artemisinina ha sido el medicamento de primera línea utilizado contra la malaria desde la década de 1990, cuando la malaria se volvió resistente a los medicamentos anteriores que se usaban para combatirla. Actualmente, no existe una alternativa real. La lucha contra la malaria es una prioridad bastante seria, ya que cada minuto mata a un niño en África. Si perdemos nuestra arma más poderosa contra él, esta lucha se volverá mucho más difícil.

(El nombre de artemisinina proviene de su fuente, ajenjo dulce—artemisa anual—que está relacionado, pero no es idéntico, al ajenjo que se usa para hacer absenta, Ajenjo Artemisia.)

Comprender la resistencia es difícil porque realmente no sabemos cómo funciona la artemisinina, qué proteínas parasitarias o procesos interrumpe. Aunque los estudios de asociación de todo el genoma han identificado mutaciones en cepas resistentes del parásito, ha sido difícil entender cómo estas mutaciones podrían interferir con el fármaco. Un nuevo trabajo ahora ha demostrado cómo estas mutaciones pueden causar resistencia; los resultados se reportan en Naturaleza.

Publicidad

La artemisinina se une y, por lo tanto, bloquea la actividad de una enzima parasitaria llamada PfPI3K, por lo que cabría esperar que esto sea crítico. Pero no se encontraron mutaciones en PfPI3K en cepas de malaria resistentes a la artemisinina. En cambio, la mutación más prevalente en las poblaciones resistentes estaba en una proteína llamada PfKelch13. Actualmente, no sabemos la función de esta proteína, solo que no interactúa con la artemisinina.

La proteína de mamífero más similar a PfKelch13 está involucrada en la degradación de proteínas. Así que los investigadores pensaron que PfKelch13 también podría serlo. Tenían razón. PfKelch13 juega un papel en la entrega del objetivo de la artemisinina, PfPI3K, a la maquinaria de degradación de proteínas celulares. Las mutaciones en PfKelch13 que causan la resistencia a la artemisinina lo hacen evitando que degrade el objetivo de la artemisinina, PfPI3K.

Como resultado, las cepas resistentes contienen aproximadamente el doble de PfPI3K que las cepas susceptibles; la artemisinina no puede inhibir toda esa enzima adicional. Sin embargo, este aumento de dos veces en los niveles de PfPI3K aumentó la resistencia en un factor de 10, lo que sugiere que sus efectos se ven amplificados por sus objetivos aguas abajo.

Es tentador suponer que aumentar la dosis de artemisinina podría resolver este problema, aunque un estudio que duplicó la dosis de 4 mg/kg/día a 8 no encontró que este fuera el caso. Puede ser difícil aumentarlo aún más debido a problemas de toxicidad. Tal vez se puedan descubrir otros inhibidores de PfPI3K, y tal vez fármacos que inhiban PfKelch13.

Naturaleza2015. DOI: 10.1038/naturaleza14412, 10.1038/naturaleza14387.

Blink Infect Dis2013. DOI: 10.1093/cid/cis958 (Acerca de los DOI).

Deja un comentario

Tu dirección de correo electrónico no será publicada.